Nobel_medal

Nobel Instituut

De Nobelvergadering van het Karolinska Instituut heeft besloten de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2017 toe te kennen.
Aan;
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash en Michael W. Young
voor hun ontdekkingen van moleculaire mechanismen die het circadiane ritme controleren.

Samenvatting
Het leven op aarde is aangepast aan de rotatie van onze planeet. Al vele jaren weten we dat levende organismen, waaronder de mens, een interne, biologische klok hebben die hen helpt te anticiperen en zich aan te passen aan het normale ritme van de dag. Maar hoe werkt deze klok eigenlijk? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash en Michael W. Young waren in staat om in onze biologische klok te kijken en de innerlijke werking ervan te verduidelijken. Hun ontdekkingen verklaren hoe planten, dieren en mensen hun biologische ritme aanpassen zodat het gesynchroniseerd wordt met de revoluties van de aarde.

Met behulp van fruitvliegen als modelorganisme hebben de Nobelprijswinnaars dit jaar een gen geïsoleerd dat het normale dagelijkse biologische ritme controleert. Ze toonden aan dat dit gen een eiwit codeert dat zich ’s nachts in de cel ophoopt en overdag wordt afgebroken. Vervolgens identificeerden ze extra eiwitcomponenten van deze machines, waardoor het mechanisme dat het zelfvoorzienende uurwerk in de cel blootlegt. We erkennen nu dat biologische klokken werken volgens dezelfde principes in cellen van andere meercellige organismen, waaronder mensen.

Met uitstekende precisie past onze interne klok onze fysiologie aan de dramatisch verschillende fasen van de dag aan. De klok regelt kritische functies zoals gedrag, hormoonniveaus, slaap, lichaamstemperatuur en metabolisme. Ons welzijn wordt beïnvloed wanneer er een tijdelijke mismatch is tussen onze externe omgeving en deze interne biologische klok, bijvoorbeeld wanneer we door verschillende tijdzones reizen en “jetlag” ervaren. Er zijn ook aanwijzingen dat een chronische foute afstemming tussen onze levensstijl en het door onze innerlijke tijdwaarnemer gedicteerde ritme gepaard gaat met een verhoogd risico op verschillende ziekten.

Onze innerlijke klok
De meeste levende organismen anticiperen en passen zich aan de dagelijkse veranderingen in het milieu aan. In de 18e eeuw bestudeerde de astronoom Jean Jacques d’Ortous de Mairan mimosa planten en ontdekte hij dat de bladeren zich overdag openden naar de zon.

en gesloten in de schemering. Hij vroeg zich af wat er zou gebeuren als de plant in constante duisternis werd geplaatst. Hij ontdekte dat de bladeren, onafhankelijk van het dagelijkse zonlicht, hun normale dagelijkse schommeling bleven volgen (Figuur 1). Planten leken hun eigen biologische klok te hebben.

Andere onderzoekers vonden dat niet alleen planten, maar ook dieren en mensen een biologische klok hebben die ons helpt om onze fysiologie voor te bereiden op de schommelingen van de dag. Deze regelmatige aanpassing wordt het circadiane ritme genoemd, afkomstig van de Latijnse woorden circa “rond” en sterft af als “dag”. Maar hoe onze interne circadiane biologische klok werkte bleef een mysterie.

figuur 1 bioritme verklaard.jpg

Figuur 1. Een interne biologische klok. De bladeren van de mimosa plant gaan overdag open naar de zon toe, maar sluiten in de schemering (bovenste gedeelte). Jean Jacques d’Ortous de Mairan plaatste de plant in constante duisternis (onderste gedeelte) en ontdekte dat de bladeren hun normale dagelijkse ritme blijven volgen, zelfs zonder schommelingen in het dagelijkse licht.

 Identificatie van een klokken gen
In de jaren zeventig vroegen Seymour Benzer en zijn leerling Ronald Konopka of het mogelijk was om genen te identificeren die het circadiane ritme in fruitvliegen beheersen. Zij toonden aan dat mutaties in een onbekend gen de circadiane klok van vliegen verstoorden. Zij noemden deze gen-periode. Maar hoe kon dit gen het circadiane ritme beïnvloeden?

De Nobelprijswinnaars van dit jaar, die ook fruitvliegen bestudeerden, wilden ontdekken hoe de klok eigenlijk werkt. In 1984 slaagden Jeffrey Hall en Michael Rosbash, die nauw samenwerkten aan de Brandeis University in Boston, en Michael Young aan de Rockefeller University in New York, erin het gen uit die periode te isoleren. Jeffrey Hall en Michael Rosbash ontdekten vervolgens dat PER, het eiwit gecodeerd per periode, zich ’s nachts opstapelde en overdag werd afgebroken. PER-eiwitniveaus schommelen dus over een 24-uurs cyclus, synchroon met het circadiane ritme.

Een zelfregulerend uurwerkmechanisme
Het volgende belangrijke doel was om te begrijpen hoe dergelijke circadiane oscillaties kunnen worden gegenereerd en ondersteund. Jeffrey Hall en Michael Rosbash stelden de hypothese op dat het PER-eiwit de activiteit van het periodegen blokkeerde. Zij redeneerden dat door een remmende feedback lus, PER-eiwit zijn eigen synthese kon voorkomen en daardoor zijn eigen niveau kon reguleren in een continu, cyclisch ritme (Figuur 2A).figuur 2A
Een vereenvoudigde illustratie van de feedbackregeling van het periodegen. De figuur toont de volgorde van de gebeurtenissen tijdens een 24-uurs oscillatie. Wanneer het periode-gen actief is, wordt periode mRNA gemaakt. Het mRNA wordt getransporteerd naar het cytoplasma van de cel en dient als sjabloon voor de productie van PER-eiwit. Het PER-eiwit hoopt zich op in de kern van de cel, waar de periode van gen-activiteit geblokkeerd is. Hierdoor ontstaat het remmende feedbackmechanisme dat ten grondslag ligt aan een circadiaans ritme.

Een circadiaans ritme is een biologisch ritme waarvan de cyclus ongeveer één dag duurt (Latijn: circa = rond, dies = dag). Men spreekt ook wel van een 24-uursritme of slaap-waakritme. Een organisme is onderhevig aan een groot aantal biologische processen, dat doorgaans automatisch verloopt volgens een bepaald ritme.

Het model was prikkelend, maar een paar stukjes van de puzzel ontbraken. Om de activiteit van het periode gen te blokkeren, zou PER-eiwit, dat wordt geproduceerd in het cytoplasma, de celkern moeten bereiken, waar het genetisch materiaal zich bevindt. Jeffrey Hall en Michael Rosbash hadden aangetoond dat PER-eiwit zich ’s nachts in de kern ophoopt, maar hoe kwam het daar? In 1994 ontdekte Michael Young een tweede klokken gen, tijdloos, dat codeert voor het TIM-eiwit dat nodig is voor een normaal circadiaans ritme. In elegant werk liet hij zien dat wanneer TIM gebonden was aan PER, de twee eiwitten in staat waren om de celkern binnen te gaan waar ze de activiteit van het periodegenoom blokkeerden om de remmende feedback lus te sluiten (Figuur 2B).

figuur 2 b bioritme verklaardFiguur 2B. Een vereenvoudigde illustratie van de moleculaire componenten van de circadiane klok.

Zo’n regulerend feedbackmechanisme legde uit hoe deze oscillatie van cellulaire eiwitniveaus tot stand kwam, maar de vragen bleven bestaan. Wat controleerde de frequentie van de oscillaties? Michael Young identificeerde nog een ander gen, verdubbelingstijd, dat codeert voor het DBT-eiwit dat de accumulatie van het PER eiwit vertraagde. Dit gaf inzicht in hoe een oscillatie wordt aangepast om beter aan te sluiten bij een 24-uurs cyclus.

De paradigma verschuivende ontdekkingen van de laureaten legden de belangrijkste mechanistische principes voor de biologische klok vast. In de daaropvolgende jaren werden andere moleculaire componenten van het uurwerkmechanisme toegelicht, waarbij de stabiliteit en functie van de klok werden toegelicht. De laureaten van dit jaar identificeerden bijvoorbeeld extra eiwitten die nodig zijn voor de activering van het periode-gen, evenals voor het mechanisme waarmee licht de klok kan synchroniseren.

Het bijhouden van de tijd op onze menselijke fysiologie
De biologische klok is betrokken bij vele aspecten van onze complexe fysiologie. We weten nu dat alle meercellige organismen, inclusief de mens, een soortgelijk mechanisme gebruiken om het circadiane ritme te controleren. Een groot deel van onze genen wordt geregeld door de biologische klok en bijgevolg past een zorgvuldig gekalibreerd circadiaans ritme onze fysiologie aan de verschillende fasen van de dag aan (Figuur 3). Sinds de belangrijkste ontdekkingen van de drie laureaten heeft de circadiane biologie zich ontwikkeld tot een groot en zeer dynamisch onderzoeksgebied, met implicaties voor onze gezondheid en ons welzijn.

figuur 3 bioritme verklaardFiguur 3. De circadiane klok anticipeert en past onze fysiologie aan de verschillende fasen van de dag aan. Onze biologische klok helpt bij het reguleren van slaappatronen, voedingsgedrag, hormoonafgifte, bloeddruk en lichaamstemperatuur.